Die Modellierung ist nach Experimenten und Analysen der dritte Bereich für ein effektives Wirkstoffdesign. Es erweitert die kombinatorischen Fähigkeiten des Forschers bei innovativen Entwicklungen erheblich. Mit längeren Experimenten können Sie durch Modellierung den Moment der Ergebniserfassung beschleunigen und den Bereich der untersuchten Optionen einschränken.
Das instrumentelle Dosierungsmodell ermöglicht es Ihnen, dieses Tool ohne zusätzliche Vorbereitung in der praktischen Arbeit an der Herstellung von Arzneimitteln zu verwenden.
Instagram Die eingeschränkte
Verwendung der Modellierung ist auf die mangelnde Herstellbarkeit im praktischen Gebrauch zurückzuführen. Das Folgende ist ein Abgabemodell, das auf der Arbeit von Robert Palmer basiert . Das Grundmodell wird durch neue Funktionen und Schnittstellen ergänzt und auch als Werkzeug formalisiert.
Das PK / PD-Arzneimittelverteilungsmodell wird entwickelt, um seine biologische Wirkung zu untersuchen, die anhand des Änderungsgrades des empfindlichsten Markers, der am Wirkungsmechanismus beteiligt ist, bewertet wird.
Die Bildung des Modells basiert auf der Beschreibung der für die Substanz charakteristischen Pharmakokinetik (Adsorption, Verteilung und Elimination) und Pharmakodynamik (Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung auf den Marker).
Unter Verwendung des PK / PD-Modells ist es möglich, die Dosis zu bestimmen, die zur minimalen biologischen Wirkung (MBE) des Arzneimittels führt, und daher die möglichen Anfangsdosen des Arzneimittels.
Das Modell präsentierte drugTEST basierend auf dem folgenden Wirkmechanismus: Die Substanz subAN bindet an das Zielmolekül- Ziel und bildet ein komplexes stCOM . Der Biomarker ist DANN (Zielbelegung): die relative Menge des Ziels , bezogen auf subAN .
Dieses Modell basiert auf den Komponenten der BioChem- Bibliothek SystemModeler .
Das Modell enthält zwei Fächer (mit konstantem Volumen):
- Grundkompartiment , in dem die Hauptreaktion stattfindet;
- anschließend - ein Kompartiment, das an unspezifischer Bindung oder Arzneimittelumverteilung beteiligt ist.
Modelldiagramm
Zur Beschreibung der Pharmakokinetik von subAN werden folgende Daten eingegeben:
- durch die Geschwindigkeit des Auftretens von subAN im Grundfach ;
- zur Eliminierung von subAN durch direkte Entfernung und Bindung an Ziele mit deren anschließendem Abbau.
Die Pharmakodynamik von Suban werden durch die Reaktionen von Ziel Synthese, Abbau und beschriebene Ziel Bindung .
Merkmale chemischer Reaktionen (stöchiometrische Koeffizienten, Raten), Konzentrationen von Substraten und Reagenzien werden durch die eingangsabhängigen und unabhängigen Parameter festgelegt.
In diesem Modell werden die Reaktionsgeschwindigkeiten durch vom Benutzer eingegebene Parameter beschrieben, einschließlich:
ke l für die subAN-> elim_subAN-Reaktion ;
kint für die Reaktion stBIN-> deg_complex ;
ksyn für die Zielfusionsreaktion ;
kdeg für reaktionsziel-> deg_target .
Mal sehen, wie das Modell funktioniert. Um die Darstellung des Modells zu vereinfachen, nehmen wir an, dass die Hauptbindungsreaktion des Wirkstoffs mit Zielmolekülen im Blutplasma stattfindet.
Lassen Sie uns ein Eingangssignal bilden . Es ist klar, dass die Rate des Auftretens von subAN im Grundkompartiment von der Gesamtdosis des Arzneimittels ( Dosis ) und dem Verabreichungsweg abhängt .
Stellen Sie für die intravenöse Infusion die Zeit ein ( infusionT ). Dann beträgt die Rate des Auftretens des Arzneimittels im Plasma während der Infusionsperiode ( Dosis / InfusionT ).
Daher bilden wir das Eingangssignal, indem wir eine stückweise Funktion mit den Werten von Dosis / InfusionT bis InfusionT definierenmin und 0 sonst.
Lassen Sie uns bestimmte Daten auswählen und das Modell simulieren.
Betrachten wir die Dynamik der Konzentration von Materie und Ziel im Plasma.
Die Grafiken zeigen, dass die Konzentration des verabreichten Arzneimittels im Plasma fast augenblicklich einen Spitzenwert erreicht und dann infolge der Verteilung und Eliminierung der Substanz nichtlinear abnimmt. Die Konzentration an freien Zielmolekülen nimmt durch Bindung an die Substanz ab und kehrt dann langsam auf das ursprüngliche Niveau zurück, wenn die Menge der Substanz abnimmt.
Berechnung der minimalen biologischen Wirkung . Als MBE nehmen wir 10% TO . Um die empfohlene Anfangsdosis zu bestimmen, muss die SubAN- Dosis ermittelt werden, die 10% TO ergibt .
Lassen Sie uns die maximale Ziellast im angegebenen Beispiel schätzen.
Die maximale Ziellast beträgt fast 97%. Dies ist viel höher als das Ziel 10%, d.h. Die 20-mg-Dosis ist zu hoch.
Auswahl der Dosen . Lassen Sie uns die niedrigste Konzentration bestimmen, bei der MBE im Zusammenhang mit der maximalen Belegung von Zielen beobachtet wird (mit einem Minimum in der Grafik). Dazu erstellen wir ein Diagramm der Abhängigkeit des maximalen TO von den verwendeten Dosen von 0 bis 100 mg. Da der maximale Effekt in den ersten Stunden der Anwendung beobachtet wird, simulieren wir das Modell für 6 Stunden.
Erstellen wir für jede Dosis eine Simulationstabelle.
Wir erstellen ein Diagramm der Abhängigkeit des maximalen TO von den untersuchten Dosen.
Durch Interpolation der Daten erhalten wir die minimale Dosis, deren maximale Reaktion 10% TO entspricht: 0,327698.
Um zu verstehen, wie die Reaktion mit anderen Parametern des Eingangssignals und des Modells selbst abläuft, können Sie eine interaktive Struktur erstellen .
Damit können Sie Änderungen der Ausgangssignale auswerten, wenn Sie die Parameter variieren. Zum Beispiel zeigt die erste Abbildung die Ergebnisse für die Anfangsdaten, die zweite: die Ergebnisse, wenn die Dosis auf 4 geändert wird; Zum dritten - die Ergebnisse bei der Änderung der Parameter des Modells (Volumen des Kompartiments und Konzentration der Zielmoleküle):
Ein solches Modell kann ganz einfach für verschiedene biochemische Prozesse in den Geweben und Organen des Körpers angepasst und als Werkzeug (Modell) formalisiert werden.