Video: Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zürich, The Ban Lab
Viren nutzen die Ressourcen einer infizierten Zelle, um andere Zellen zu replizieren und weiter zu infizieren, und über denselben Mechanismus breitet sich die Krankheit auf andere Personen aus. Das wichtigste Stadium im Lebenszyklus eines Virus ist die Synthese neuer viraler Proteine, die auf der Grundlage von Anweisungen aus dem viralen RNA-Genom aufgebaut wurden. Die Proteinzellfabrik, das Ribosom, beginnt, virale Proteine gemäß diesen Blaupausen zu nieten.
Wenn die Zelle gesund ist, bewegt sich das Ribosom mit einem genau gemessenen Tempo entlang der RNA und liest drei RNA-Nukleotide pro Schritt. Dieser aus drei Buchstaben bestehende Code identifiziert die entsprechende Aminosäure, die an das wachsende Protein bindet. Es kommt selten vor, dass das Ribosom ein oder zwei RNA-Nukleotide vorwärts oder rückwärts bewegt hat, was von diesem korrekten dreiteiligen Muster abweicht. Wenn eine solche Verschiebung des Ribosoms (es wird als "Leserahmenverschiebung" bezeichnet) auftritt, führt dies zu Fehlern beim Lesen des genetischen Codes.
In unseren Zellen kommt es fast nie zu Bildverschiebungen. Dies würde zelluläre Proteine funktionsunfähig machen. Der Lebenszyklus einiger Viren, beispielsweise Coronaviren und HIV, hängt jedoch genau von der Verschiebung des Leserasters ab - während solcher Ereignisse wird der Gehalt an viralen Proteinen reguliert. Zum Beispiel hängt das SARS-CoV-2-Virus, das COVID-19 verursacht, entscheidend von der Verschiebung des Leserasters ab, die durch die ungewöhnliche und verwirrende Faltung in der viralen RNA bereitgestellt wird.
Da die Rahmenverschiebung für das Virus von entscheidender Bedeutung ist und in unserem Körper fast nie auftritt, könnte daher jede Verbindung, die eine solche Verschiebung verhindert, möglicherweise als wirksames antivirales Medikament hilfreich sein. Es ist zwar immer noch nicht bekannt, wie virale RNA mit dem Ribosom interagiert, was zu einer Verschiebung des Leserasters führt, und dies wäre wichtig, um dies für die Arzneimittelentwicklung zu wissen.
Ein detailliertes Bild des Prozesses, der für die Replikation des erhaltenen Coronavirus kritisch ist
Ein Forscherteam der Higher Technical School in Zürich und der Universitäten Bern, Lausanne und Cork (Irland) konnte erstmals die Wechselwirkungen zwischen dem viralen Genom und dem Ribosom identifizieren, die während der Verschiebung des Leserahmens auftreten. Die Ergebnisse ihrer Arbeit wurden in der Zeitschrift Science veröffentlicht .
Mithilfe filigraner biochemischer Experimente konnten die Forscher das Ribosom genau an der Stelle des SARS-CoV-2-RNA-Genoms finden, an der sich der Leserahmen verschob. Es gelang ihnen, diesen molekularen Komplex mithilfe der Kryoelektronenmikroskopie zu untersuchen.
Als Ergebnis der Arbeit war es möglich, diesen Prozess in beispiellosen Details zu beschreiben und eine Reihe neuer Eigenschaften zu entdecken, von denen nicht einmal vermutet wurde. Wenn sich der Leserahmen verschiebt, nimmt die ribosomale Maschine, die sich durch ihre Dynamik auszeichnet, eine unnatürliche Konfiguration an, die dazu beigetragen hat, eines der schärfsten und genauesten Bilder des Säugetier-Ribosoms zu erhalten, die während der Rahmenverschiebung sichtbar gemacht werden, wenn Informationen vorliegen aus dem viralen Genom gelesen werden. Die Wissenschaftler führten ihre strukturellen Befunde dann auf In-vitro- und In- vivo- Experimente zurück. und insbesondere, wie die gewünschten chemischen Verbindungen auf diesen Prozess abzielen können. Nenad Ban, Professor für Molekularbiologie an der Graduate School of Technology Zürich und Mitautor dieser Studie, betont, dass "die hier vorgestellten Ergebnisse zu SARS-CoV-2 auch zum Verständnis der Mechanismen des Lesens von Frameshift in anderen RNA-Viren nützlich sein werden . "
Mögliches Ziel für die Entwicklung antiviraler Medikamente
Die Abhängigkeit von SARS-CoV-2 von einem solchen Frame-Shift-Ereignis im Ribosom kann bei der Entwicklung antiviraler Medikamente nützlich sein. Nach früheren Studien sind mehrere Medikamente bekannt, die die Verschiebung des Leserahmens bei Coronaviren hemmen können. Neue Forschungsergebnisse liefern nun Einblicke in die Auswirkungen dieser Verbindungen auf die SARS-CoV-2-Spiegel in infizierten Zellen.
In den aufgebauten Experimenten unterdrückten beide Verbindungen die Virusreplikation um zwei bis drei Größenordnungen, während sie für die behandelten Zellen nicht toxisch waren. Gleichzeitig unterdrückte einer von ihnen die Virusreplikation, wodurch die ribosomale Verschiebung des Leserasters gehemmt wurde, und die Wirkung des zweiten kann auf einem anderen Mechanismus beruhen.
Obwohl diese Verbindungen derzeit nicht wirksam genug sind, um therapeutisch eingesetzt zu werden, zeigt diese Studie, dass die Hemmung der Verschiebung des ribosomalen Rahmens die Virusreplikation dramatisch beeinflusst, was den Weg für die Entwicklung besserer Verbindungen ebnet. Aufgrund der Tatsache, dass alle Coronaviren von der Aufrechterhaltung eines solchen Mechanismus zur Verschiebung des Leserasters abhängen, kann ein Medikament zur Bekämpfung dieses Prozesses eine therapeutische Wirkung im Kampf gegen andere Coronaviren haben, die in entfernter Beziehung zu SARS-CoV-2 stehen. "Unsere zukünftige Arbeit wird sich auf das Verständnis der zellulären Abwehrmechanismen konzentrieren, die das virale Lesen der Rahmenverschiebung unterdrücken, da dies für die Entwicklung kleiner Verbindungen mit einem ähnlichen Wirkmechanismus nützlich sein kann", sagt Ban.
Die RNA (gelb) des SARS-CoV-2-Virus bildet eine pseudonoduläre Struktur (mehrfarbig, unten rechts), die eine Verschiebung verursacht, wenn sich der Leserahmen entlang des Ribosoms bewegt (braun). Somit steuert virale RNA die Niveaus der viralen Proteinsynthese. Weitere Details zur Studie finden Sie in dem oben verlinkten Video (Grafik: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zürich, The Ban Lab)
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