👩🏽‍🎨 🚚 ✋🏾 Gene Drive und CRISPR: Geschichte, Potenzial und Startups 🌁 🔏 👍🏽

Die Natur der Menschheit wird sich bald ändern. Diese Veränderungen werden radikal und schnell sein - solche Dinge gab es in der Geschichte unserer Spezies noch nie. Ein Kapitel unserer Geschichte ist gerade zu Ende gegangen und das nächste beginnt.

Die Revolution in der menschlichen Existenz wird dank einer neuen Gentechnologie mit dem harmlosen Namen CRISPR (ausgesprochen "crispr") möglich sein. Viele Leser haben diesen Namen möglicherweise bereits in den Nachrichten gesehen, und bald werden andere Mainstream-Medien ihn aufgreifen. CRISPR steht für Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (kurze palindromische Wiederholungen, die regelmäßig in Gruppen angeordnet sind). CRISPR ist für die Genomik das, was vi (ein visueller Texteditor unter Unix) für Software ist. CRISPR ist eine Genom-Editing-Technologie, die Gentechnikern eine beispiellose Chance bietet: Sie macht sie zu Gen-Hackern. Vor dem Aufkommen von CRISPR war die Gentechnik langsam, teuer und ungenau. Jetzt kann die Bearbeitung des Genoms kostengünstig, genau und reproduzierbar durchgeführt werden.

Dieser Text ist eine sehr nicht technische Nacherzählung der Geschichte der CRISPR-Entwicklung. Wir werden auch über Gene Drive [1] sprechen, eine biologische Technik, die in Verbindung mit CRISPR den Gentechnikern noch mehr Leistung verleiht. Im Folgenden habe ich einige Links für diejenigen hinzugefügt, die sich eingehender mit diesem Thema befassen möchten - sie können sich über die technischen Details informieren. Am Ende werde ich kurz auf die Auswirkungen und Perspektiven dieser Technologien eingehen.

Werfen wir einen kurzen Blick auf die Hintergrundinformationen. Der in der DNA beschriebene genetische Code kann als Software angesehen werden, die alle Arten von Lebensformen hervorbringt, die auf unserem Planeten existieren. Genetiker untersuchen Methoden zur Entschlüsselung des Genoms, aber alles wird durch die Tatsache erschwert, dass sie kaum Gelegenheit haben, diesen Code zu ändern. Stellen Sie sich zum Vergleich vor, Softwareentwickler hätten Zugriff auf eine Vielzahl extrem leistungsfähiger Programme, die sie kaum verstehen und deren Code sie nicht ändern können. Wenn jedoch die Möglichkeit zum Bearbeiten des Codes angezeigt wird und Wissenschaftler die "genetische Software" ändern können, kann die Forschung ernst genommen werden. Ingenieure haben die Möglichkeit, den Code nicht nur zu ändern, sondern auch zu reparieren und zu verbessern. Hacker werden wieder auftauchen.

Es wird einfacher sein, diese erstaunliche Technologie zu verstehen, wenn Sie wissen, woher sie stammt. In den 1980er Jahren sequenzierten Wissenschaftler der Universität Osaka die DNA der Bakterien E Coli und bemerkten etwas Seltsames. Die DNA bestand aus langen Ketten von Nukleotiden und darin wiederholten sich Cluster seltsamer Nukleotidsequenzen, die fehl am Platz waren. Sie sahen aus, als würden sie von zufälligen DNA-Strängen unterbrochen. Im Laufe der Zeit wurden ähnliche Cluster in mehreren anderen Bakterien gefunden und erhielten den Namen CRISPR (dieser Name beschreibt ziemlich genau, was die Wissenschaftler entdeckten). Dann wusste jedoch niemand, was es war und welche Funktionen dieser Fund hatte.

Es gibt mehrere Entdeckungen, die Wissenschaftlern Antworten auf diese Fragen gegeben haben, aber es lohnt sich, zwei der wichtigsten hervorzuheben. Zunächst verwendeten drei verschiedene Teams kürzlich neue Datenbanken mit genetischem Material und stellten fest, dass diese CRISPR-Stränge wie ungewöhnliche virale DNA aussahen. Zweitens kam der geniale Evolutionsbiologe vom Nationalen Zentrum für biotechnologische Information Evgeny Kunin zu dem entscheidenden Schluss, dass dies ein bakteriologischer Mechanismus zum Schutz vor Viren ist. Diese Idee führte schließlich zur Formulierung des Zwecks von CRISPR.

Wir Menschen kämpfen ständig gegen verschiedene Bakterien und Viren, daher kann es uns überraschen, dass Bakterien und Viren selbst seit Milliarden von Jahren um ihr eigenes Überleben kämpfen. Jeden Tag werden Billionen und Billionen von Bakterien durch Viren abgetötet (Viren, die Bakterien angreifen, werden Phagen genannt). Die meisten Menschen schaffen es, mit ihren Phagen fertig zu werden, hauptsächlich dank der "Waffe", die wir nach vielen tausend Jahren Evolution haben - Immunität. Es stellt sich heraus, dass CRISPR eine sehr effektive Waffe ist, die vom Immunsystem eingesetzt werden kann.

Lassen Sie mich in einem Punkt klar sein, um Verwirrung zu vermeiden. Wir haben zuvor diskutiert, dass CRISPR eine Beschreibung bestimmter ungewöhnlicher DNA-Stränge ist. Um diese Ketten als Abwehrmechanismus zu verwenden oder das Genom zu bearbeiten (dazu später mehr), benötigen Sie ein Tool namens Cas. Wenn Sie über Cas-Proteine lesen, wird möglicherweise auch Cas9 (oder Cas3 usw.) erwähnt. Der komplette Satz dieser Tools wird manchmal als CRISPR / Cas bezeichnet, aber normalerweise heißt es nur CRISPR, was der Begriff ist, an den ich mich halte.

Lassen Sie uns diskutieren, wie alles funktioniert. Wenn es Bakterien mit CRISPR gelingt, virale Angriffe abzuwehren, verwenden sie Cas-Proteine, um Fragmente viraler DNA einzufangen und diese Fragmente in ihre DNA einzufügen. Wenn das Virus das Pech hat, ein so gut vorbereitetes Bakterium anzugreifen, verwendet genau dieses Bakterium die CRISPR-Kette als Muster zur Erkennung des Virus und verwendet Cas, um das Virus in harmlose Partikel aufzubrechen.

Dies ist ein sehr cooler Mechanismus. Cas-Proteine kopieren virale CRISPR-Gene aus ihrer eigenen DNA in RNA-Moleküle (wie DNA ist RNA für die Aufzeichnung der Struktur des Genoms sehr wichtig), wodurch eine Struktur gebildet wird, die aus dem Cas-Protein und der RNA besteht. Nach seiner Entstehung beginnt diese Struktur in der Zelle herumzuwandern. Wenn diese Struktur mit einem anderen Molekül kollidiert, prüft sie, ob sie DNA enthält, und liest, falls gefunden, die Nukleotidsequenz. Wenn diese Sequenz mit der gespeicherten CRISPR-Kette übereinstimmt, ist ein bekannter Virus aufgetreten. Die RNA wird dann eingefangen und CAS-Enzyme spalten die virale DNA wie eine Guillotine (oder töten sie ab, wenn Sie sich Viren als lebendig vorstellen möchten). Wenn dies für Sie nach einer Art immunologischem Algorithmus klingt, der von Entitäten aus der Biologie implementiert wird, dann haben Sie im Allgemeinen Recht:

CRISPR.() //    
     (        CRISPR.)
        CRISPR.cas9.() //   
        CRISPR.cas9.() //

CRISPR.wander() - until encounter another molecule
        If (new molecule contains DNA and DNA matches
            CRISPR.dna) CRISPR.cas9.grab() // nab the viral dna
            CRISPR.cas9.chop() // kill the virus!
    continue

Cool, nicht wahr? Das Entschlüsseln dieses Rätsels könnte dem Autor einen Doktortitel bringen oder einen Assistenzprofessor zum Professor machen, aber jetzt können Sie sogar einen Nobelpreis dafür erhalten - schließlich handelt es sich um eine Entdeckung, die das Schicksal der Menschheit verändern kann. Die Sache ist, dass mehrere verschiedene Teams unabhängig voneinander daran gearbeitet haben (und jetzt miteinander konkurrieren [2]) und unglaubliche Einsichten in jedes dieser Teams kamen. Sie erkannten, dass das Immunsystem, das aus Millionen von Jahren der Evolution hervorgegangen war, die Gentechnik revolutionieren könnte. Wenn Wissenschaftler die Möglichkeit haben, den CRISPR-Mechanismus zu nutzen, können sie einzelne DNA-Fragmente genau isolieren und ausschneiden. Darüber hinaus können sie mit Hilfe von CRISPR und zwei verschiedenen Cas9-Proteinen ganze Segmente aus beliebigen Strukturen präzise herausschneiden. Sicher,Dies ist nur die halbe Aufgabe der Genombearbeitung. Nachdem Sie die unerwünschte Sequenz entfernt haben, müssen Sie die Gene einfügen, die wir an ihrer Stelle benötigen. Wie sich herausstellt, ist es sehr einfach. Sie müssen nur die Gene einführen, durch die Sie die gelöschten Fragmente ersetzen möchten, und die bereits vorhandenen Restaurationsenzyme setzen alles selbst zusammen.

Eines der coolsten Dinge an CRISPR ist, dass es vielseitig einsetzbar ist (im Gegensatz zu den meisten bereits vorhandenen Methoden zur Bearbeitung des Genoms - sie arbeiten mit einer begrenzten Anzahl von Organismen). Theoretisch kann CRISPR mit jeder (terrestrischen) Lebensform arbeiten.

Lassen Sie uns einen Moment darüber nachdenken, wie viel Gutes CRISPR für die Zukunft der Menschheit tun kann. Wir werden unsere Feinde im Tierreich neutralisieren können. Wir werden in der Lage sein, genetisch bedingte Krankheiten zu behandeln. Vielleicht können wir eine Therapie gegen jede virale oder bakteriologische Erkrankung entwickeln, und diese Therapie wird individuell und äußerst effektiv sein. Vielleicht können wir sogar ein Heilmittel gegen Krebs finden. Und (oder vielleicht sollten wir "aber" sagen) wir werden die Möglichkeit haben, Menschen "durch individuelle Ordnung" oder in irgendeiner anderen Lebensform zu erschaffen.

Dies ist CRISPR - die leistungsstärkste gentechnische Technologie, die jemals entwickelt wurde. Mit CRISPR können wir jedoch jeweils nur ein Gen und nur einen Organismus ändern. Um Änderungen auf der gesamten Ansichtsebene vorzunehmen, benötigt CRISPR eine andere Technologie: Gene Drive. Lassen Sie es uns zuerst definieren, dann einen kurzen, aber angemessenen Exkurs machen und über einen der berühmtesten Hacks in der Geschichte der Programmierung sprechen.

Das Gene Drive-Konzept gibt es seit etwa 15 Jahren. Bestimmte Versionen von Genen (auch als Allele bekannt) sind bei sexuell reproduktiven Arten über Generationen verteilt. Dies bedeutet, dass das Allel mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% von jedem der Nachkommen vererbt wird (vorausgesetzt, nur einer der Elternteile hat diese spezielle Version), da die Hälfte der DNA des Nachwuchses von jedem der Elternteile stammt. Wenn wir also ein Allel für blaue Augen und ein Allel für Braun haben, sind die Augen Ihres Kindes mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% blau oder braun. Es ist offensichtlich, dass das Allel unabhängig von externen Faktoren in der nächsten Generation mit einer Wahrscheinlichkeit von 25% übertragen wird und so weiter. Über welche externen Faktoren sprechen wir? Das offensichtlichste ist die natürliche Auslese. Wenn ein bestimmtes Allel seinem Besitzer einen bestimmten Vorteil verschafft,dann die Namen, die es wahrscheinlicher ist, in der weiteren Bevölkerung weitergegeben zu werden. Gene Drive ist ein Mechanismus, der Gene "egoistisch" macht und die Wahrscheinlichkeit ihrer Vererbung mit einer Wahrscheinlichkeit von über 50% erhöht, unabhängig vom Einfluss der Selektion.

Diese Idee ist sehr wichtig, wenn wir CRISPR verwenden möchten, um einen großen Einfluss auf die gesamte Bevölkerung zu haben. Um beispielsweise Mücken so zu verändern, dass sie keine Malaria mehr verbreiten, müssen wir CRISPR nicht auf Millionen von Mücken anwenden und sehen, wie sich unsere Veränderungen im Laufe der Generationen abgeschwächt haben (vorausgesetzt, diese Veränderungen bringen der Art keine Vorteile), sondern verwenden Gene Drive, weil diese Technologie bei der Verbreitung von Genen in einer Population viel effizienter ist. Hier taucht in unserer Geschichte ein neuer Charakter auf, Kevin Esvelt vom MIT. Esvelt hatte die Idee, Gene Drive in Kombination mit der außergewöhnlichen Präzision von CRISPR einzusetzen. Auf diese Weise gelang es ihm, die leistungsstärkste Gene Drive-Technologie der Geschichte zu entwickeln.

Um zu verstehen, was er getan hat, berühren wir die Software-Welt. 1984 schrieb Ken Thompson, der Erfinder des Unix-Betriebssystems und einer der größten Programmierer aller Zeiten, über seinen Lieblingshack [3]. Sie haben einen brillanten rekursiven Virus geschrieben, der jede Unix-OC-Infrastruktur infizieren kann. Es hat so funktioniert:

Thompson änderte zuerst den Quellcode für das Standard-Unix-Autorisierungsprogramm (in C geschrieben). Dies war notwendig, um eine geheime Hintertür zu erstellen, mit der Sie jeder Benutzer im System werden können.

if (Passwort == "Passwort" oder Passwort == "spezielles Passwort Ken")

autorisierte Benutzer

das if (Passwort == "Benutzerpasswort" oder Passwort == "Ken's spezielles Passwort"),

den angemeldeten Benutzer.

Dieser einfache Hack gab Thompson vollen Zugriff auf jedes Unix-System, in das seine Version des Anmeldeprogramms eingebettet war. Aber es war jedem klar, der den Quellcode dieses Programms sah.

Dann (und dies ist ein wirklich heimtückischer Moment) änderte Thompson den Quellcode des C-Compilers so, dass er die Kompilierung des Codes für die Anmeldung erkennen und den viralen Code in die resultierende Datei einfügen konnte, unabhängig davon, welcher Quellcode eingegeben wurde. [4]

Daher wurde der Code, der den gesamten Kernel des Unix-Systems neu erstellen sollte, geändert, um eine gehackte Version des Betriebssystems zu erstellen. Und dies ist ein gutes Analogon dafür, wie Kevin Esvelt es geschafft hat, DNA zu knacken.

Esvelt erkannte, dass DNA der Compiler des Lebens selbst ist. Alles im Leben, einschließlich CRISPR-Ketten, wurde von diesem Compiler erstellt. So erkannte Esvelt wie Thompson, dass Sie den Compiler selbst ändern können, um zu ändern, was er kompiliert (unabhängig davon, welche Anweisungen im ursprünglichen Programm verwendet werden). Betrachten Sie eine vereinfachte Beschreibung des Esvelt-Hacks:

Erstellen Sie eine CRISPR-Kette, die auf die DNA des Embryos angewendet wird, um die gewünschten Änderungen vorzunehmen. Ersetzen wir beispielsweise das Gen für braune Augen durch das Gen für Blau.
CRISPR, , , . , , .
, , CRISPR, , , . , ( CRISPR) , .
. , !

Dies ist die Essenz von Gene Drive. Unabhängig davon, welche Änderungen Sie vornehmen, werden sie mit einer Wahrscheinlichkeit von 100% in allen Nachkommen reproduziert [5]. Dies wird dazu führen, dass neue Merkmale mit außergewöhnlicher Geschwindigkeit durch das Genom der gesamten Art gelangen.

Während wir versuchen, verschiedene Organismen (von Mücken bis zu Bakterien) zu bekämpfen, wird die Gene Drive-Technologie viele Anwendungen und Anwendungen haben. Stellen wir uns jedoch vor, wir wenden es auf unsere Spezies an. Einige könnten argumentieren, dass es unmoralisch ist, menschliche Embryonen auf diese Weise zu modifizieren. Politiker, religiöse Führer und Ethiker werden erklären, dass die Verwendung von CRISPR (insbesondere zur Veränderung der Menschheit) illegal ist. Lassen Sie uns andererseits über die Vorteile nachdenken. Genetische Erkrankungen können vor der Geburt des Kindes vollständig beseitigt werden. Darüber hinaus erhalten wir ein immer besseres Verständnis für die Struktur und Struktur des Genoms - stellen Sie sich alle Vorteile vor, die wir unseren Kindern (und mit Hilfe von Gene Drive - und den Kindern unserer Kinder) bieten können. Denken Sie über die Vorteile für die Gesellschaft nach,Vielleicht können wir den IQ aller Kinder um 10 (oder 20 oder 30) Punkte erhöhen.

Was kann verhindern und verhindern, dass Menschen die Merkmale der Bevölkerung verändern? Zurück zum obigen Beispiel: Was passiert, wenn (und wenn) Wissenschaftler die genetischen Grundlagen fortgeschrittener Intelligenz vollständig verstehen? Was wird Regierungen daran hindern, Veränderungen in ihrer Bevölkerung zu verbieten? Und was würden rivalisierende Regierungen tun?

Wir bei YCombinator haben bereits begonnen, in CRISPR-Startups zu investieren, und ich denke, wir werden diese Richtung weiterentwickeln. Es ist wichtig zu verstehen, dass es keine Grenzen mehr gibt, wenn genetische "Programmierer" Zugang zum Code des Lebens haben. Die Vielfalt der (vorhandenen und potenziellen) Anwendungen ist derzeit bemerkenswert. Wissenschaftler haben CRISPR verwendet, um das Genom von Ziegen so zu verändern, dass sie in ihrer Milch Spinnenseide (ein sehr ungewöhnliches Material, das in großen Mengen schwer herzustellen ist) produzieren! Es wurde auch vorgeschlagen, dass CRISPR Hämophilie behandeln und sogar Antibiotika ersetzen kann. Chinesische Wissenschaftler haben CRISPR verwendet, um einen menschlichen Embryo (nicht lebensfähig) zu modifizieren, und dieser Fall hat viele Kontroversen ausgelöst. CRISPR-angetriebene Menschen sind nicht so weit weg, wie sie scheinen.

Die Techniken und Technologien zur Anwendung von CRISPR werden immer besser. Sie werden genauer, vorhersehbarer und billiger. Wir lernen immer mehr über den genetischen Code (teilweise aufgrund der Tatsache, dass wir mit CRISPR sehen können, was passiert, wenn wir ein Gen herausnehmen und an seiner Stelle ein anderes einfügen). Technologie kann nicht gestoppt werden, und es gibt eine unvermeidliche Schlussfolgerung: In nicht allzu ferner Zukunft werden wir in der Lage sein, fast jede Kreatur so zu programmieren, wie wir es wünschen. Einschließlich Menschen. Ob wir dem Drang widerstehen werden, die Definitionen der menschlichen Existenz zu überarbeiten, ist eine offene Frage. Ich denke, dass ein entscheidender Schritt eines Einzelnen oder einer Gesellschaft nur eine Frage der Zeit ist.

Vielen Dank an Sam Altman, Craig Cannon, Karen Lien und John Ralston, die frühe Versionen dieses Textes gelesen und kommentiert haben.

Links

RadioLab - CRISPR

Durchbruch DNA-Editor aus Bakterien geboren - Quanta Magazine

Umschreiben des Lebenskodex - The New Yorker, 2. Januar 2017 - Michael Spector Neue

Technologie: In Bezug auf RNA- gesteuerte Genantriebe zur Veränderung wilder Populationen - Kevin M Esvelt, Andrea L. Smidler, Flaminia Catteruccia und George M Church

CRISPR

Wiki Gene Drive Wiki

Anmerkungen

Wenn Sie lieber zuhören als lesen möchten, bietet RadioLab hier einen hervorragenden CRISPR-Podcast.
UC Berkeley und das BROAD Institute in Massachusetts sind zwei Hauptgegner im CRISPR-Rechtsstreit. Die Zeitleiste von BROADs Arbeit ist hier zu sehen.
Die Auswirkungen des Ken Thompson-Hacks sind enorm. Hier ist Thompsons klassischer Aufsatz „Überlegungen, ob Vertrauen geschaffen werden kann“ und eine gute Zusammenfassung seiner Ergebnisse.
Wenn Sie über Thompsons Hack lesen, werden Sie feststellen, dass er sogar noch weiter gegangen ist und den C-Compiler so modifiziert hat, dass er sich selbst erkennen und den Erkennungscode für die Autorisierungsroutine in das Code-Injection-Programm einfügen kann.
Diese Aussage gilt nicht für alle Generationen. Trotz der Tatsache, dass die Effizienz zunächst sehr hoch sein muss, überrascht uns die Biologie oft. Forscher haben herausgefunden, dass Organismen tatsächlich eine Resistenz gegen Gene Drive entwickeln können (ähnlich wie eine Antibiotikaresistenz).

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Links

Anmerkungen

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